复发或转移性宫颈癌的治疗研究进展

摘要：宫颈癌初次治疗后复发率可达60%，大多数病例预后不良，常规治疗手段5年总生存率低。目前，针对复发转移性宫颈癌的治疗手段包括靶向治疗、免疫治疗与放射治疗，以上治疗手段在复发或转移性宫颈癌中的疗效和安全性已得到验证，本文旨在综述针对复发或转移性宫颈癌治疗方面的最新进展，以供临床治疗选择时参考之用。

关键词：复发或转移性宫颈癌；治疗；研究进展

宫颈癌（ CC）是女性死亡的第二大常见原因，其通常是通过肿瘤直接扩散和横向浸润子宫旁、远端侵入阴道上部传播。且大多数CC患者在早期没有任何症状，随着疾病的进展，大多患者在初次确诊时就已经处于晚期[1, 2]。目前CC的临床治疗主要以手术及放化疗为主，虽然疗效尚可，但有部分患者在治疗后出现复发和转移的情况。研究表明，早期CC患者的复发率为10-20％，而中晚期CC患者的复发率为25-60％，治疗后的复发与转移也是导致CC患者死亡的主要原因[3]。对于复发或转移的患者再次手术或者化疗效果较差，针对这种情况，目前临床开发出其他治疗手段如靶向治疗（如PARP抑制剂、血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂）、免疫治疗（如抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（程序性死亡配体1、PD-L1）抗体和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抗体）以及放疗等方案已被证明是复发转移性宫颈癌的有效治疗选择，可能具有与化疗相当或更高的疗效[4, 5]。本文旨在综述复发转移性CC方面的化疗、靶向治疗、免疫治疗以及放射治疗的最新进展。

1. 化疗

化疗是复发或者转移性CC的最重要治疗手段之一。研究表示，对于单纯性术后复发的CC可以采用顺铂单药治疗，其总体有效率（ORR）和中位生存期（mOS）分别为38%和9个月。另一项研究提出增加顺铂的单药剂量至100 mg/m2，结果显示，100 mg/m2组的ORR在统计学上高于50 mg/m2方案，对生存率没有影响，但毒性更高[6]。除顺铂外，其他非顺铂类药物如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、多西他赛等在复发性宫颈癌的治疗中也显示出一定的效果，其治疗有效率为15%-46%，中位无进展生存期（mPFS）为2-3个月，整体生存期的改善有限[7]。由于单药化疗对宫颈癌的疗效有限，临床提出联合化疗药物治疗复发性或转移性CC。大量相关研究显示，顺铂与异环磷酰胺、吉西他滨、拓扑替康、紫杉醇或长春瑞滨等药物的组合均能增加PFS，但只有顺铂与拓扑替康的组合提高了mOS，而紫杉醇联合顺铂效果相对更佳，组合治疗复发性CC后的ORR、PFS和OS分别为29.1%、5.8和12.9个月[8, 9]。然而，三药联合治疗毒性与治疗相关死亡率较高，且不能改善结局。

2.靶向治疗

血管内皮生长因子(VEGF)家族蛋白的过表达与CC预后不良有关，通常与晚期和淋巴结转移相关。据报道，血清VEGF水平升高与CC反应差/无进展生存期（PFS）之间存在相关性。临床开发抗VEGF药物，其中最常用的是贝伐珠单抗，贝伐珠单抗是一种针对VEGF-A的人源化单克隆抗体，是第一个在实体瘤中成功测试的临床抗血管生成药物。在一项临床II期临床实验关于贝伐珠单抗治疗复发性CC患者治疗的研究中，结果显示，总体缓解率(OS)为11%、6个月时无进展百分比为24%、中位 PFS为3.4个月和中位总生存期（mOS）为7.2个月，该研究证实了贝伐珠单抗治疗复发性CC的有效性[10]。此外，在复发转移性CC中，EGFR存在过度表达情况，其与较高的分期和不良预后相关。针对这种情况，临床使用EGFR抑制剂来治疗复发转移性CC。在一项评估吉非替尼治疗复发性转移性CC患者的临床II期研究中，结果显示，6名（20%）患者病情稳定，中位缓解持续时间为111.5天，中位进展时间为37天，mOS为107天，该研究指出关于EGFR抑制剂效果需进一步评估[13]。Abhishek等人对32例复发转移性CC使用EGFR抑制剂吉非替尼治疗，在随访3-15个月后，仅2名患者（7%）有完全临床反应，7名患者（23%）有部分反应，5名患者（17%）病情稳定，16名患者病情进展（53%），疾病控制率为47%,中位PFS为4.5个月，1年PFS为20%，认为吉非替尼可能是晚期宫颈癌症患者的一个有希望的治疗选择[14]。

3.免疫治疗

免疫治疗的机理主要是激活人体免疫系统，依靠自身免疫力杀灭癌细胞和肿瘤组织。目前最常用免疫方法是免疫检查点抑制剂，免疫检查点抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白１（PD-1） 及其配体（PD-L1）。

3.1抗CTLA-4单克隆抗体

CTLA-4是一种属于免疫球蛋白超家族的蛋白质，主要由细胞毒性T淋巴细胞cDNA文库中的活化T细胞表达。CTLA-4主要抑制T细胞共刺激受体CD28的功能。CTLA-4抑制可改善依赖辅助T细胞的广泛免疫反应。伊普利单抗是一种人IgG1单克隆抗体，具有抑制CTLA-4功能的作用。它于2011年被批准并推荐用于治疗黑色素瘤，同时也可用于治疗晚期肾细胞癌、转移性结直肠癌、恶性胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌和肝细胞癌等恶性肿瘤[15]。最近的研究还发现该药物可以用于宫颈癌的治疗。（Lheureux等[16]人将伊匹单抗用于复发或转移性CC的治疗，共纳入42名女性（其中29例（69%）为鳞状细胞癌，13例（31%）为腺癌），表现出可耐受性。虽然该研究未显示出显著的单剂活性，但中位PFS和OS分别为2.5个月和8.5个月。考虑到单药用于复发或转移性CC的有效率较低，近年来双免疫联合疗法在这方面的治疗方面也取得了一定的进展。

3.2 PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1是一种抑制剂受体，它在程序性死亡信号传导中扮演关键角色，用于调节T细胞介导的反应。PD-1结合可以通过干扰CD2-共刺激信号通路来减少细胞因子分泌，例如 IL-28、IFN-γ 和 TNF-α以及细胞增殖。PD-1的表达已在TME内的各种类型的免疫细胞上检测到，包括活化的单核细胞，树突状细胞（DC），自然杀伤（NK）细胞和T细胞以及B细胞。目前已经证明靶向PD-1通路的免疫疗法是治疗复发性CC的手段之一。常用的包括免疫药物包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗以及西米普利单抗。

帕博利珠单抗是一种高度选择性、完全人源化的IgG4亚型单克隆抗体，通过阻断PD－1/PD-L1轴使机体重新识别肿瘤抗原，发挥抗癌效应。目前帕博利珠单抗已经被批用于PD-L1阳性复发或转移性CC患者的二线治疗，也是首个获批用于CC的PD-1/PD-L1抑制剂。Frenel等[17]研究人员对24例转移性CC症患者使用帕博利珠单抗，结果显示，客观缓解率（ORR）为17%，mPFS为2个月，mOS为11个月，缓解持续时间（DOR）为5.4个月，75%患者出现药物不良反应。Chung等研究人员使用帕博利珠单抗治疗98例复发CC症患者，结果显示，ORR、mPFS和mOS分别为12.2%、2.1个月和9.4个月，65.3%的患者出现药物不良反应[18]。Youn等[19]人对36例复发CC症患者进行免疫治疗，结果显示，11名（42%）患者和15名（58%）患者分别获得了总体缓解和疾病控制，16例（44%）出现不良事件，4例出现严重不良事件。Colombo等[20]研究人员使用帕博利珠单抗加化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗复发性或转移性CC，结果显示，对照组与实验组的中位PFS和OS分别为10.4个月和24.4个月、24个月OS发生率分别为50.4%和40.4%，实验组的总体反应显著更高（68.1%VS50.2%）。

纳武利尤单抗是另一种高纯度人源化IgG4亚型单克隆抗PD-1抗体。Naumann等[21]研究人员对24名复发/转移性CC进行免疫治疗，结果显示，ORR和疾病控制率（DCR）分别为26.3%和68.4%。mPFS、mPOS和12个月OS的发生率分别为5.1个月、21.9个月和77.5%，不良事件发生率为63.2%。Tamura等研究人员对20例复发性CC患者使用纳武利尤单抗治疗，结果显示，ORR为25%，mPFS为5.6个月，6个月OS发生率为84%，不良事件发生率为65%（13/20），严重不良事件≥3级的发生率为20%（4/20），包括脂肪酶增加、斑丘疹、γ-谷氨酰转移酶增加和脊柱炎。以上研究均证明纳武利尤单抗的有效性。

除了帕博利珠单抗与纳武利尤单抗，其他PD-1/PD-L1抑制剂如西米普利单抗、西米普利单抗也被应用于复发或转移性CC治疗。Rischin等[22]研究人员应用西米普利单方治疗加或不加化疗治疗复发或转移性CC，结果显示，单药组和联合组的DCR分别为40.0%和60.0%，DOR分别为11.2个月和6.4个月，但90%的患者中都可以观察到不良事件。虽然PD-1/PD-L1抑制剂在治疗复发/转移性CC有一定效果，但不良事件的发生率较高，对患者生活质量影响较大，临床亟需探索新的治疗模式来改善复发或转移性CC患者的生存预后[23]。

3.3 联合治疗

由于单一免疫治疗效果有效，联合治疗被广泛应用于临床，并取得一定成果。血管生成是肿瘤发生、生长和转移过程中的一个重要环节，同时也参与调节肿瘤细胞的免疫微环境。抗血管药物联合免疫治疗是目前治疗手段之一。Lan等[24]人通过联合免疫药物与抗血管生成药物治疗复发或转移性CC，结果显示，中位随访时间为11.3个月，ORR为55.6%，mPFS为8.8个月，71.1%的患者发生治疗相关的不良事件，这预示着免疫治疗联合抗血管生成有望为复发或转移性CC患者提供新的治疗模式。除了联合靶向治疗外，联合化学药物治疗也是临床常用手段之一。一项RCT实验评估帕博利珠单抗联合含铂化疗治疗复发或转移的晚期CC的临床疗效，结果显示，联合治疗组的ORR、mPFS分别为65.9% 与10.4个月，明显高于对照组，证实联合治疗优于单一免疫治疗或者化疗[25]。而双免疫治疗是一种经过临床验证的策略，与单独使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗相比，可优化抗肿瘤活性，从机制上讲，抑制PD-1和/或PD-L1信号可以恢复肿瘤反应性T细胞的反应性，这些T细胞在肿瘤微环境中长时间暴露于慢性刺激后失活[26]。相比之下，CTLA-4阻断促进效应T细胞的活化并降低调节性T细胞的抑制活性，从而增强抗肿瘤免疫力。这些独特但互补的作用机制是伴随PD-1和CTLA-4途径阻断而改善的结果的基础。目前，最广泛使用的抗PD-1和CTLA-4组合是纳武利尤单抗加伊匹木单抗[27]。David等[28]人对转移性CC患者使用单一/联合免疫治疗，结果显示，联合免疫治疗组患者ORR为25.6%，中位DOR为15.4个月，明显高于与单独药物治疗组，说明联合抗PD-4和CTLA-1抑制可增强该患者群体中的抗肿瘤活性。

4.放射治疗

4.1 调强放射治疗

IMRT技术与传统放疗有所不同。传统外照射放疗在治疗区域内均匀分布放射剂量，导致肿瘤组织和正常组织受到相同的放射剂量，从而增加了放射相关毒性，且疗效较IMRT差。而IMRT可通过增加瘤体的照射剂量，减少正常器官和组织的照射剂量，从而提高肿瘤局部控制率，减少正常组织的放射损伤[29]。李颖等人通过对转移性宫颈癌患者进行调强放射治疗，结果显示，IMRT组盆腔淋巴结完全消失和缩小消退的比例均高于普通放疗组。IMRT组与普通放疗组累积生存率为分别为38.3%与27.7%，中位生存时间分别为29个月和13个月，不良反应均较普通放疗组明显减少[30]。黄曼妮等人使用IMRT治疗复发性宫颈癌，结果显示，接受IMRT治疗的患者可以很好地缓解症状，近期疗效高，认为对于复发性官颈癌IMRT放疗是一种有效的方法[31]。

4.2 近距离治疗

部分CC患者在初期或者根治性手术后会接受放疗，然而仍有20%的CC患者在放射区域出现肿瘤复发，而这类患者大多失去手术机会或者难以耐受手术，这类复发转移性CC也是临床治疗难度。考虑到既往已经进行大范围外照射治疗，周围组织器官难以耐受再次放射治疗，因此临床上提出了近距离治疗的方案。临床经常采用的近距离治疗有：组织间插植放疗和 125I 粒子植入。其中，组织间插植放疗可以根据肿瘤体积、形状植入插植针，达到肿瘤靶区剂量的准确覆盖，实现复发CC的个体化治疗。Silva等[32]人通过组织间插植放疗对复发的CC患者进行治疗，结果显示，有30例（67%）完全临床反应，随访时间为9-129个月（20例存活，10例死亡）。复发后5年生存率为52%。在15名没有完全临床反应的女性中，存活率较低。在30名具有完全临床反应的女性中，5年DFS为42%，该研究说明组织间插植放疗对复发CC有效果。对于盆壁复发的宫颈癌患者，立体定向放射治疗一种可行的治疗方式。Umezawa等[33]人使用高剂量率间质近距离放射治疗复发CC，结果显示，所有患者均获得肿瘤反应，12名（66.7%）患者的放射学和病理学完全缓解，所有患者的2年局部控制率、PFS和OS分别为51.3%、20.0%和60.8%。随着3D打印技术的发展，该技术被用于组织间插植，通过个体化设计针道，可以减少误差，降低操作难度，较少并发症。

4.3  立体定向放射治疗

在临床治疗中，部分患者拒绝近距离放疗或由于解剖条件不允许插入插植。针对这些情况，立体定向身体放射治疗以非常保形的方式将高剂量辐射输送到目标体积，对于不适合近距离治疗增强的复发CC患者，立体定向放射治疗是一种选择。Xu等[34]人对23例盆腔侧壁复发性宫颈癌患者行立体定向放射治疗，其中17例接受再放疗，2年生存率、局部无进展生存率 和PFS分别为 43%、65% 和 52%。Park等[34]人对85例复发性或转移性宫颈癌患者接受立体定向放射治疗，2年和5年控制率分别为85%和79%。2年和5年生存率分别为57.5%和32.9%。以上研究均证实立体定向放射治疗的效果。然而，即使立体定向放射治疗可以使剂量集中在肿瘤内部，但我们仍应注意危及器官的剂量限制，尤其是再程放疗中，更应考虑累积剂量造成的影响。

5.总结

综上所述，CC在初次治疗后容易复发转移，而化学治疗效果有限，因此复发转移性CC治疗方案的选择较为棘手，目前尚无统一最优方案。靶向治疗、免疫治疗以及放射治疗在治疗复发转移性CC方面有一定疗效。随着研究深入，靶向治疗和/或免疫治疗联合传统治疗方案的临床实验正在进行中，显示出安全有效，有可能成为未来复发转移性CC治疗的主要手段之一。近距离放疗技术日臻成熟，其副作用少，毒性低，将为CC患者带来更多获益。

参考文献

 [1] Salvo G, Odetto D, Pareja R, et al. Revised 2018 International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)  cervical cancer staging: A review of gaps and questions that remain[J]. Int J Gynecol Cancer, 2020,30(6):873-878.

 [2] Aghili M, Andalib B, Karimi M Z, et al. Concurrent Chemo- Radiobrachytherapy with Cisplatin and Medium Dose Rate Intra-  Cavitary Brachytherapy for Locally Advanced Uterine Cervical Cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2018,19(10):2745-2750.

 [3] Shen Z, Qu A, Jiang P, et al. Re-Irradiation for Recurrent Cervical Cancer: A State-of-the-Art Review[J]. Curr Oncol, 2022,29(8):5262-5277.

 [4] Cibula D, Dostalek L, Jarkovsky J, et al. Post-recurrence survival in patients with cervical cancer[J]. Gynecol Oncol, 2022,164(2):362-369.

 [5] Bogani G, Ghezzi F, Chiva L, et al. Patterns of recurrence after laparoscopic versus open abdominal radical  hysterectomy in patients with cervical cancer: a propensity-matched analysis[J]. Int J Gynecol Cancer, 2020,30(7):987-992.

 [6] Gennigens C, Jerusalem G, Lapaille L, et al. Recurrent or primary metastatic cervical cancer: current and future treatments[J]. ESMO Open, 2022,7(5):100579.

 [7] Tsuda N, Watari H, Ushijima K. Chemotherapy and molecular targeting therapy for recurrent cervical cancer[J]. Chin J Cancer Res, 2016,28(2):241-253.

 [8] Monk B J, Sill M W, McMeekin D S, et al. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB,  recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study[J]. J Clin Oncol, 2009,27(28):4649-4655.

 [9] Santin A D, Sill M W, McMeekin D S, et al. Phase II trial of cetuximab in the treatment of persistent or recurrent squamous  or non-squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study[J]. Gynecol Oncol, 2011,122(3):495-500.

[10] Monk B J, Sill M W, Burger R A, et al. Phase II trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent  squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study[J]. J Clin Oncol, 2009,27(7):1069-1074.

[11] Goncalves A, Fabbro M, Lhomme C, et al. A phase II trial to evaluate gefitinib as second- or third-line treatment in  patients with recurring locoregionally advanced or metastatic cervical cancer[J]. Gynecol Oncol, 2008,108(1):42-46.

[12] Krishna A, Sathya M, Mukesh S, et al. Efficacy and safety of EGFR inhibitor gefitinib in recurrent or metastatic  cervical cancer: a preliminary report[J]. Med Oncol, 2023,40(7):203.

[13] Asher M. FDA approves first immunotherapy combo.[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2015,14(11).

[14] Lheureux S, Butler M O, Clarke B, et al. Association of Ipilimumab With Safety and Antitumor Activity in Women With  Metastatic or Recurrent Human Papillomavirus-Related Cervical Carcinoma[J]. JAMA Oncol, 2018,4(7):e173776.

[15] Frenel J S, Le Tourneau C, O'Neil B, et al. Safety and Efficacy of Pembrolizumab in Advanced, Programmed Death Ligand  1-Positive Cervical Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Trial[J]. J Clin Oncol, 2017,35(36):4035-4041.

[16] Chung H C, Ros W, Delord J P, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical  Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study[J]. J Clin Oncol, 2019,37(17):1470-1478.

[17] Youn J W, Hur S Y, Woo J W, et al. Pembrolizumab plus GX-188E therapeutic DNA vaccine in patients with  HPV-16-positive or HPV-18-positive advanced cervical cancer: interim results of a  single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2020,21(12):1653-1660.

[18] Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer[J]. N Engl J Med, 2021,385(20):1856-1867.

[19] Naumann R W, Hollebecque A, Meyer T, et al. Safety and Efficacy of Nivolumab Monotherapy in Recurrent or Metastatic Cervical, Vaginal, or Vulvar Carcinoma: Results From the Phase I/II CheckMate 358 Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019,37(31):2825-2834.

[20] Rischin D, Harrington K J, Greil R, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy for recurrent or metastatic head and  neck squamous cell carcinoma: Health-related quality-of-life results from  KEYNOTE-048[J]. Oral Oncol, 2022,128:105815.

[21] Ramos-Casals M, Brahmer J R, Callahan M K, et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors[J]. Nat Rev Dis Primers, 2020,6(1):38.

[22] Chunyan Lan J S Y W. Camrelizumab Plus Apatinib in Patients With Advanced Cervical Cancer (CLAP): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial.[J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2020,38(34).

[23] Nishio S, Yonemori K, Usami T, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in Japanese patients with persistent, recurrent  or metastatic cervical cancer: Results from KEYNOTE-826[J]. Cancer Sci, 2022,113(11):3877-3887.

[24] Wei S C, Levine J H, Cogdill A P, et al. Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint  Blockade[J]. Cell, 2017,170(6):1120-1133.

[25] Buchbinder E I, Desai A. CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their  Inhibition[J]. Am J Clin Oncol, 2016,39(1):98-106.

[26] O'Malley D M, Neffa M, Monk B J, et al. Dual PD-1 and CTLA-4 Checkpoint Blockade Using Balstilimab and Zalifrelimab  Combination as Second-Line Treatment for Advanced Cervical Cancer: An Open-Label  Phase II Study[J]. J Clin Oncol, 2022,40(7):762-771.

[27] 江萍, 张福泉, 程光惠, 等. 复发宫颈癌近距离治疗专家共识[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2020,29(9):721-729.

[28] 李颖, 马媛, 孟志英, 等. 宫颈癌盆腔淋巴结转移调强放射治疗的疗效分析[J]. 癌症进展, 2017,15(5):521-523, 527.

[29] 黄曼妮, 章众, 安菊生, 等. 复发性子宫颈癌调强放射治疗的临床观察[J]. 癌症进展, 2008,6(5):449-453.

[30] Da S V, Fortuna D A, Martins J, et al. Use of interstitial brachytherapy in pelvic recurrence of cervical carcinoma:  Clinical response, survival, and toxicity[J]. Brachytherapy, 2019,18(2):146-153.

[31] Umezawa R, Murakami N, Nakamura S, et al. Image-guided interstitial high-dose-rate brachytherapy for locally recurrent  uterine cervical cancer: A single-institution study[J]. Brachytherapy, 2018,17(2):368-376.

[32] Seo Y, Kim M S, Yoo H J, et al. Salvage stereotactic body radiotherapy for locally recurrent uterine cervix  cancer at the pelvic sidewall: Feasibility and complication[J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2016,12(2):e280-e288.