液基细胞学联合甲基化检测优化宫颈癌前病变分层管理

【摘要】目的：探讨液基细胞学（TCT）联合PAX1/JAM3双基因甲基化检测在宫颈癌前病变分层管理中的临床价值。方法：纳入2023年12月—2024年12月收治的110例高危型HPV（HR-HPV）阳性患者，采用随机数字表法分为对照组[液基细胞学（TCT)单检，n=55）]与实验组（TCT联合甲基化检测，n=55）。以组织病理学诊断为金标准，比较两组对宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+）病变的检出效能，分析甲基化检测在不同病变程度中的表达差异。结果：实验组CIN2+检出灵敏度为96.36%，显著高于对照组的76.36%（P<0.05）；特异度为87.27%，显著高于对照组的63.64%（P<0.05）。漏诊率与误诊率分别为3.64%和12.73%，显著低于对照组的19.60%、23.45%（P<0.05）。甲基化检测阳性率随病变级别升高呈显著递增趋势（P<0.05），CIN3+病变中达100.00%，与CIN1及正常宫颈比较差异显著（P<0.05）。结论：TCT联合甲基化检测可显著提升CIN2+病变检出效能，为宫颈癌前病变精准分层管理提供分子生物学依据。

关键词：液基细胞学；甲基化检测；宫颈癌前病变；分层管理；PAX1/JAM3基因

宫颈癌作为全球女性第四大恶性肿瘤，其防控关键在于宫颈癌前病变（宫颈上皮内瘤变，CIN）的早期精准诊断与分层管理[1]。传统TCT检测依赖细胞形态学判读，存在一定漏诊率；HR-HPV检测虽灵敏度高，但特异性不足，易导致过度诊疗。而DNA甲基化作为重要表观遗传标记，在CIN进展中呈现特征性改变，如PAX1、JAM3基因启动子区高甲基化与宫颈病变恶性转化密切相关[2]。基于此，本研究通过对比TCT单检与联合甲基化检测的效能差异，探索其在CIN分层管理中的应用价值，旨在为临床精准诊疗提供新策略。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

连续纳入2023年12月—2024年12月在本院就诊的HR-HPV阳性患者110例。纳入标准：①HR-HPV核酸检测阳性；②首次接受宫颈病变筛查；③签署知情同意书。排除标准：①妊娠期或哺乳期；②既往宫颈手术史；③合并其他恶性肿瘤。研究经医院伦理委员会批准（批件号：2023-LW-012）。

采用随机数字表法将患者分为对照组与实验组，每组55例。两组患基线资料均衡（P>0.05）。见表1。

表1 两组基线资料对比表

1.2 方法

TCT检测：使用ThinPrep液基细胞学系统（Hologic公司），按Bethesda系统（TBS）标准判读，结果分为未见上皮内病变或恶性细胞（NILM）、意义不明确的非典型鳞状细胞（ASC-US）及以上。

甲基化检测：采用磁珠法提取宫颈脱落细胞DNA，通过甲基化特异性PCR（MSP）检测PAX1、JAM3基因启动子区甲基化状态，双基因任一阳性即判定为甲基化阳性。

1.3 观察指标

所有患者均行阴道镜下多点活检或宫颈锥切术，病理结果分为正常宫颈、CIN1、CIN2、CIN3+（含原位癌及浸润癌）。以病理诊断为金标准，计算两组检测方法的灵敏度、特异度、漏诊率及误诊率。

1.4 统计学分析

采用SPSS26.0软件，计量资料行独立样本t检验，计数资料行χ²检验，趋势性分析采用Cochran-Armitage检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 两组检测结果与病理诊断对比

两组在病理诊断金标准下的分布情况如表2所示。

表2 两组检测结果与病理诊断对比表

2.2 CIN2+病变检出效能对比

基于表2数据，实验组对CIN2+病变的检出灵敏度、特异度显著高于对照组（P<0.05）；漏诊率、误诊率显著低于对照组(P<0.05)。数据见表3。

表3 两组CIN2+病变检出效能对比表（%）

2.3 甲基化检测与病变程度的相关性

甲基化阳性率随病变级别升高呈显著递增趋势（趋势x2=45.213，P<0.05）。CIN3+病变中阳性率达100.00%，显著高于CIN2（80.00%，x2=12.368，P<0.05）、CIN1（20.00%，x2=56.250，P<0.001）及正常宫颈（5.00%，x2=68.444，P<0.05）。CIN2阳性率显著高于CIN1（x2=24.000，P<0.05），CIN1与正常宫颈比较差异亦有统计学意义（x2=4.286，P<0.05）。

3. 讨论

本研究显示，TCT联合甲基化检测对CIN2+病变的检出灵敏度、特异度均显著高于TCT单检(P<0.05)，与既往多中心研究结果一致[3]。原因在于甲基化检测可通过捕捉PAX1、JAM3等抑癌基因的表观遗传异常，在细胞形态学改变前识别潜在病变，尤其对CIN3+病变实现100%检出，因而能够有效避免高级别病变漏诊[4]。

同时，本次研究发现甲基化阳性率与病变级别呈显著正相关，在CIN1中仅为20.00%，显著低于CIN2的80.00%。这一特性为临床分层管理提供关键依据：对于TCT结果为ASC-US/LSIL的HR-HPV阳性患者，甲基化检测阴性者可建议定期随访，阳性者则需及时行阴道镜检查，避免延误高级别病变诊断；对于CIN1患者，甲基化阳性提示病变进展风险较高，需加强监测或干预，而阴性者可倾向保守观察，降低过度治疗率[5]。

综上所述，本研究结果支持将甲基化检测作为HR-HPV阳性人群的一线分流工具。相较于传统单一检测方法，TCT联合PAX1/JAM3双基因甲基化检测通过"形态学初筛+分子生物学验证"的双维度评估，可显著提升宫颈癌前病变检出效能，尤其在基层医疗单位可有效解决TCT判读水平参差、HPV检测特异性不足的问题，可为临床决策提供更精准的依据，具有重要的临床应用前景。

参考文献

[1]陈欣欣,陈志芳.宫颈癌及癌前病变筛查的研究进展[J].中国医药,2025,20(04):636-640.

[2]程强,何莲芝. 宫颈液基细胞学ASC-US患者病理特征及相关危险因素分析 [J]. 沈阳医学院学报, 2022, 24 (02): 133-136.

[3]张杰,康峻岭,周智慧.SOX1、PAX1基因甲基化检测在高危型人乳头状瘤病毒阳性患者中的应用[J].海南医学,2025,36(05):699-702.

[4]冉小凡,王以锋,龚宜.IMP3、EZH2在宫颈癌前病变中表达及其联合液基细胞学检查的价值[J].中国老年学杂志,2024,44(09):2077-2080.

[5]程强,何莲芝.宫颈液基细胞学ASC-US患者病理特征及相关危险因素分析[J].沈阳医学院学报,2022,24(02):133-136.